Annela Avarlaid: peidetud geenivõimendid võivad aidata ajuhaigusi ravida

Annela Avarlaid: peidetud geenivõimendid võivad aidata ajuhaigusi ravida. 14.11.2024. Doktor Annela Avarlaid, Tallinna Tehnikaülikooli keemia ja biotehnoloogia instituudi insener, on keskendunud aju-päritolu neurotroofse teguri ehk BDNF-i geeniregulatsiooni uurimisele. Tema hiljuti kaitstud doktoritöö, “Enhanseralade roll aju-päritolu neurotroofse teguri transkriptsiooni regulatsioonis” (The Role of Enhancers in the Regulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor Transcription), sukeldub mittekodeerivasse DNA-sse ja selle enhanseralade rolli, mis võivad mõjutada geeni käitumist eri tüüpi rakkudes ja reageerimist erinevatele stiimulitele. Nende pealtnäha „vaikivate“ DNA-alade seotus haigustega ja geenide täpse kontrollimise mehhanismid võivad avada neuroloogiliste haiguste ravis uusi perspektiive. Trialoog palus Annelal rääkida lähemalt oma karjäärist ja teadustööst, milles püütakse paremini mõista, kuidas aktiveerida ja reguleerida ajule olulisi geene ning milliseid võimalusi see meditsiinis loob. Mis inspireeris sind õppima geneetikat ja kuidas jõudsid praeguse tööni? Minu lugu on üsna tavaline, sest mind inspireerisid juba põhikooli- ja gümnaasiumiõpetajad, kes olid oma valdkonnas väga tugevad. Meeldis keemia, füüsika ning bioloogia. Tänu õpetajatele tekkis loodusteaduste vastu laiem huvi. Pärast gümnaasiumi astusin TalTechi rakenduskeemia ja biotehnoloogia erialale. Kolmandal kursusel tudeerisin molekulaar- ja rakubioloogiat, nii aine sisu kui ka õppejõud inspireerid mind sedavõrd palju, et otsustasin oma suunda veidi muuta ja keskenduda just geneetikale. Sellest sai mu tõeline kirg. Edasi järgnes magistrikraad geenitehnoloogias. Konkreetne aine, molekulaar- ja rakubioloogia, keskendus sellele, kuidas meie kehas toimuvad protsessid, nagu replikatsioon, transkriptsioon ja translatsioon. Need keerulised terminid kirjeldavad seda, mis toimub pidevalt meie igas keharakus. Ma tahtsin mõista süvitsi DNA-d ja seda, kuidas see kujundab meid sellisteks, nagu me oleme – inimesteks. Geenitehnoloogia alal on Tartu Ülikool rohkem tuntud. Miks valisid TalTechi – kas sellepärast, et sa juba seal õppisid, või mõtlesid ka Tartu Ülikoolile? Jah, kahtlesin mõnda aega, kas valida Tartu või TalTech, kuid määravaks sai TalTechi molekulaarse neurobioloogia labor, kus ma hiljuti ka oma doktoritööd kaitsesin. See labor keskendub aju molekulaarsete mehhanismide uurimisele ja just aju uurimine pakkus mulle suurt huvi. Alguses, kui lugesin selle labori teadusartikleid, ei saanud ma suurt midagi aru, kuid just see tundus põnev – mõista, kuidas toimivad meie mõtted. Ajas tagasi minnes – kus sa üles kasvasid ja koolis käisid? Kasvasin üles Rakvere lähedal ja käisin koolis Vinni-Pajusti Gümnaasiumis – väikeses, kuid tragis maakoolis. Huvitas sind juba siis teadus? Vahel on nii, et juba viieaastane teab, kelleks ta tahab saada. Mind huvitas pigem meditsiin. Minu suguvõsas on mitu arsti ja see töö tundus mulle põnev. Gümnaasiumi ajal ei olnud mul aimugi, et Eestis saab geenitehnoloogiat õppida, rääkimata sellest, et selline eriala üldse eksisteerib. Arusaam, et Eestis võib geeniteadlaseks saada, tekkis mul alles ülikooli ajal. Räägime sinu uurimistööst. Kas saan õigesti aru, et oled avastanud, et üks silmatorkamatu DNA osa võib olla võti Alzheimeri ja Parkinsoni tõve ning teiste taoliste ajuhaiguste leevendamisel? Loodetavasti küll – see uurimus sai alguse juba minu magistritööst. Oluline on aga aru saada, et teadus on tiimitöö, ja mu doktoritööd poleks ilma teiste inimeste panuseta. Meie uurimisteema keskmes on enhanseralad, mida eesti keeles nimetatakse ka geenivõimenditeks. Nagu nimigi viitab, võimendavad need alad geenide avaldumist. Uurimistöö eesmärgiks oli leida enhanseralasid ühele geenile, mille nimeks on aju-päritolu neurotroofne tegur (ingl k. brain-derived neurotrophic factor, lühidalt BDNF). BDNF vastutab närvisüsteemi korrapärase arenemise ja selle hilisema toimimise eest. Seeläbi on muutusi BDNFi tasemes seostatatud mitmete neuroloogiliste haigustega, näiteks ka Alzheimeri ja Parkinsoni tõvega. Igas meie rakus on tohutu hulk DNA-d, kuid ainult umbes kaks protsenti sellest vastutab valkude avaldumise eest. Pikka aega arvati, et ülejäänud 98% on suures osas “rämps-DNA” ja sellel pole erilist rolli. Nüüdseks teame, et samad enhanseralad ehk geenivõimendid on selle varem tugevalt alahinnatud „rämps DNA“ osa. Enhanserid võimendavad geenide avaldumist ja määravad, millises rakus ja millisel ajahetkel peaks konkreetne geen olema aktiivne ning millises rakus ja millal mitte. Mitmeid siiani avastatud enhanseralasid seostatakse sageli haigustega – kui nendes piirkondades on vead, ei lülitu geenid õigel ajal sisse ega avaldu õigesti. Miks me ei tea veel täpselt, kus geenivõimendid asuvad? Kas tehnoloogia ei ole piisavalt arenenud või eksisteerib mõni teine takistus? Kuigi esimene enhanserala avastati juba 1980. aastatel, algas nende laiem uurimine nii 10-15 aastat tagasi. Osaliselt on asi tehnoloogiates, osaliselt meie ülimalt komplekses genoomis ja selle toimimises. Näiteks võib üks geenivõimendi mõjutada mitut erinevat geeni, mõju võib toimuda väga spetsiifilistes rakkudes ja väga kindlal ajahetkel. Seda ongi väga raske teaduslikult tõestada. Tänu geeniteaduse arengule teame aga geenivõimenditest ja üleüldiselt meie kehas toimuvatest molekulaarsetest protsessidest iga päevaga üha enam. Kuidas täpselt nende uurimine toimub? Alustatakse tavaliselt geenivõimendite bioinformaatilisest ennustamisest ja seejärel liigutakse laborisse. Meie kasutame teadusuuringutes rotte. Kuna tahame teada, millised geenivõimendid ajus toimivad, siis keskendume aju erinevatele rakutüüpidele – närvirakkudele ehk neuronitele ning gliiarakkudele, mis on närvirakke toetavad abirakud. Eraldame rotilt närvi- või gliiarakud, paneme need laboris kasvama ja teeme rakkudega erinevaid katseid. Näiteks oleme kasutanud rakkudel CRISPR-tehnoloogiat (mis pälvis 2020. aasta Nobeli keemiapreemia), seeläbi saame ennustatud geenivõimendid genoomist välja lõigata, neid vaigistada või üliaktiivseks muuta. Millele täpselt keskendus sinu doktoritöö? Doktoritöö raames avaldasime kolm teadusartiklit, millest igaüks tõendab ühe uue DNA-piirkonna toimimist, seega kirjeldasime kokkuvõttes kolm uut enhanserala, mis mõjutavad BDNF-geeni toimimist erinevates ajurakkudes. Eriti huvitav, et doktoritöös kirjeldatud DNA-piirkondade hulgas oli üks, mida saab seostada nii inimeste kui ka hiirte rasvumise ja kognitiivsete häiretega. Doktoritöö raames tehtud uuringud pakuvad neile tunnustele selgitust, kirjeldades nimetatud DNApiirkonda kui BDNF-geeni enhanserala. Kokkuvõtvalt aitavad saadud tulemused aju toimimist paremini mõista, kuid see ei ole veel kindlasti kõik – BDNF on seotud paljude haigustega ning vajab veel palju uurimist. Nii et sinu töö võib tulevikus mängida meditsiini arengus teatud rolli? Loodan, et jah, seda eelkõige BDNF-geeniga seotud haiguste ravimisel. Kui ma sellesse ei usuks, siis ma ei tegeleks sellega. Motiveerib sind peamiselt soov midagi muuta või on geenitehnoloogia lihtsalt väga huvitav? Mõlemad mängivad rolli. Ühest küljest on teadustöö tohutult huvitav – kirjeldada uusi DNA-piirkondi, mille tähtsust ja rolli varem ei teatud. Teisalt võib iga avastatud DNA-pusletükk olla näiteks mõne geeniteraapia arendamise puuduv osa. Kas teadustöös on olnud mõni eriti meeldejääv hetk? Tegelikult mitmed „Heureka!“ hetked. Näiteks olime alustanud just ühe enhanserala uurimist, viisime läbi esimese skriiningu ja ootasime koos juhendajaga masina taga tulemusi. Oli juba üsna hiline õhtutund, nii seitse aastat tagasi. Numbrid, mis masinast ilmusid, olid hämmastavad. Juhendaja ütles veel midagi à la „ma ei ole varem sellist tulemust näinud“. Sellest sai alguse minu kõige südamelähedasem teadusprojekt ja enhanserala uurimine. Tänaseks oleme tõestanud konkreetse enhanserala olemust ühes spetsiifilises ajurakkude tüübis (astrotsüütides) ja tulemused on avaldatud mahuka teadusartiklina. Oled sa saanud oma tööle ka rahvusvahelist vastukaja? Olen. Teadusmaailmas on oluline, et avaldatud teadustööle viidataks – see näitab, et sinu tööd kasutatakse teiste uurimistööde toetamiseks ja arendamiseks. Tänaseks on kõigile kolmele doktoritöö raames avaldatud artiklile ka viidatud. Lisaks oli väga motiveeriv kuulda oma doktoritöö oponendilt, et ta on kõik kolm teadusartiklit oma ülikooli tudengite ajakirjaklubis läbi töötanud. BDNF on üsna popp tegelane ja pakub huvi ka laiemalt, mitte ainult neuroteadlastele. On juhtunud, et nii rahvusvahelistel teaduskonverentsidel kui ka tuttavatega rääkimisel jätkub juttu BDNFi-st sageli pikemaks. Tahaksin küsida ühel laiemal teemal – nais- ja meesteadlaste osakaal. Kuidas on olnud sinu kogemus naisteadlasena? Kas tunned, et tänapäeval on sellel mingit vahet või et naisteadlane on raskem olla? See on väga hea küsimus. Ausalt öeldes ei ole mina isiklikult tunnetanud, et mu karjääris oleks probleeme tekkinud seetõttu, et olen naine. Ma ei ole kohanud oma teadustöös diskrimineerimist ega kogenud, et mind oleks soo tõttu kõrvale jäetud. Oled sa mõelnud, kuidas võiks rakendada sinu teadustööd ettevõtluses, näiteks biotehnoloogias? Aus vastus on, et käesoleva doktoritöö tulemused ei paku valmis toodet, mida saab poes müüa. Küll aga võivad doktoritöös kirjeldatud teadustulemused olla aluseks mõne geeniteraapia arendamisele. Näiteks saaks avastatud geenivõimendite abil BDNF-geeni tasemeid kehas tõsta. Toonitan veelkord, et BDNFi tasemete langusega on seotud mitmed neuroloogilised haigused, näiteks depressioon, skisofreenia ja Alzheimeri tõbi. Kui rääkida teadlaste rollist, siis mida ütleb sinu sisetunne – kas Eestis hinnatakse teadlasi piisavalt? Paljud noored mõtlevad, et miks tegeleda aastatepikkuse teadustööga, kui idufirma loomine on kiirem ja atraktiivsem. Kui näen oma kolleege ja nende tööd, siis on selge, et ka Eestis tehakse väga tugevat teadust. Aga ma arvan, et teadlasi ei hinnata piisavalt ning meie hääl ei kosta nii kaugele, kui võiks. Jah, koroonapandeemia võimendas kindlasti teadlaste rolli ja ühiskondlikku nähtavust. Kas valida teadustöö või idufima – see sõltub suuresti ikkagi inimesest ja tema huvidest. Ise saan öelda, et teadustöö on põnev ja annab võimaluse avastada midagi täiesti uut, millele keegi pole varem sattunud. Küll aga arvan, et inimene peab tegema seda, mida oskab ja armastab ning mis silma särama paneb. Nii teeb ta seda hästi, on see siis teadus, idufirma või mis iganes teine töö. Eestis on täiesti võimalik uurida teemasid, mida maailmas pole keegi varem käsitlenud, ja olla esimene, kes neid kirjeldab. Eesti on väikese riigi kohta teaduses väga tubli. Oleme rahvusvaheliselt konkurentsivõimelised ja meie teadlased teevad olulisi avastusi. Oled ka ise osalenud paljudel rahvusvahelistel konverentsidel ja kohtunud tuntud teadlastega. Kas nende kohtumiste juures juhtub vahel ka midagi humoorikat? Üks seik meenub küll, see juhtus mõned aastad tagasi. Teaduskonverentsidel on tavaks, et igaüks seisab oma postri juures ja tutvustab oma teadustulemusi. Olenemata konverentsist olen seda harjunud paari tunni jagu tegema – mõnikord tuleb kuulama kaks inimest, mõnikord kakskümmend. Ühel konverentsil, kus külastajaid oli pigem rohkem, alustasin oma esitlust ning tutvustasin lühidalt geenivõimendeid ja nende iseloomulikke funktsioone. Üks kuulajatest oli Aasia päritolu mees. Rääkisin talle enhanseri funktsioonist ja sellest, kuidas otsime enhansereid BDNF-geenile. Küsisin temalt, kas ta teab enhansereid ja just eelkõige väikesi RNA-sid, mis on enhanseritele iseloomulikud (küsisin seda mõttega, et vajadusel seletan teadustöö tausta lähemalt). Ta noogutas ja ütles vaikselt: “Jah, mina olin see, kes neid esimesena kirjeldas”. Vaatasin tema nimekaarti ja muidugi ma teadsin tema teadustöid. See oli minu jaoks üsna üllatav ja samas ka veidi naljakas olukord. See näitas, kui ettearvamatud võivad konverentsid olla – kunagi ei tea, milline tippteadlane sinu esitlusele satub. Lõpuks kujunes meil väga huvitav arutelu BDNFi ja geenivõimendite üle, sest mees teadis neist süvitsi ja oli ise ühe olulisema enhanseritega seotud avastuse autor. Kuigi lõppkokkuvõttes oli vestlus väga tore, oli see mulle õppetund – alates sellest kohtumisest vaatan kõigepealt inimese nimekaarti ja alles seejärel tutvustan oma teadustööd. Mõeldes tulevikust ja teadusest – kuidas sa näed teaduse arengut järgmise kümne kuni kahekümne aasta perspektiivis? Kuhu me selle ajaga võiksime jõuda? Kümme või kakskümmend aastat on teaduses suhteliselt lühike aeg, nii et piltlikult öeldes igavese elu eliksiiri me tõenäoliselt selle ajaga ei leia. Usun aga, et liigume hüppeliselt edasi personaalmeditsiinis. See tähendab, et saame inimese DNA-s kirjas oleva info põhjal ennustada haigusi ja pakkuda personaalsemat ravi. Eestis veab seda suunda Eesti Geenivaramu projekt. Lisaks loodan, et kümne-kahekümne aasta pärast teadvustavad inimesed geneetikat ja seega ka organismi toimimise aluseid palju paremini. Seda tänu kooliharidusele kui ka teadussaavutuste laiemale selgitustööle. Räägime natuke sinust isiklikumalt – mis on sinu hobid ja tegevused väljaspool teadust? Kuidas sa ennast maandad? Isiklikult püüan taastuda teadustööst füüsilise tegevuse kaudu. Mängin aastaringselt tennist ja talvel käin suusatamas – praktiseerin eestlaste seas populaarset talispordiala. Regulaarne füüsiline aktiivsus, olgu see jalutamine või mõni spordiala, aitab hoida töö- ja eraelu tasakaalus. Huvitav on fakt, et füüsilise aktiivsus võimaldab mu doktoritöö keskmes olnud BDNFgeeni tasemeid ajus tõsta. See omakorda parandab muuhulgas ka mälu ja õppimisvõimet. Muidugi on suur roll ka keskkonnal – olen väga õnnelik inimene, sest minu kõrval on toetav pere ja meeletult vahvad sõbrad. Nemad maandavad, inspireerivad ja harivad mind väljaspool teadusmaailma. Kas sport ongi see, mis aitab sul end välja lülitada või võtad sa sageli töö ka koju kaasa? Vahel nõuab mõni teaduskatse pidevat tähelepanu – näiteks teed laboris tööd, aga protsess jätkub ka kodus: analüüsid, loed ja süvened hasartselt oma uurimistöö tulemustesse. Eks kirg oma töö vastu muudab väljalülitamise raskeks, olenemata sellest, kas tegeled teaduse või mõne muu valdkonnaga. Siiski olen õppinud, et kindlate aegadega treeningud aitavad mul hoida töökoormust kontrolli all, hoida tasakaalu. Kui mul on kell kuus tennisetrenn, siis pean sinna minema ja ma ei saa oma trennikaaslasi ning treenerit alt vedada. Vahel aga juhtub küll, et võin natuke hilineda. Kuidas kirjeldaksid oma ideaalset puhkust? Ideaalne puhkus on suvekodus Lahemaal – mängida sõpradega tennist, nautida männipuude kohinat, lugeda võrkkiiges raamatut. Kas on tõsi, et elustiilist hoolimata on teatud haigused lihtsalt geenidesse sisse kirjutatud? Näiteks keegi elab küll väga tervislikult, ent võib siiski haigestuda noorelt, kui samal ajal mõni, kes suitsetab ja tarbib palju alkoholi, püsib kaua terve? Jah, nii on, geneetikal on tõepoolest suur roll ja kahjuks me ei suuda täna veel täielikult prognoosida, kui kaua inimene elab ja millised geneetilised haigused teda ohustavad. Seetõttu on oluline elada täisväärtuslikult ja rõõmuga. Samas tuleb rõhutada, et keskkond ja elustiil mängivad samuti väga olulist rolli. Kuigi me ei saa oma DNA-d muuta, saame keskkonna kaudu siiski oma tervist mõjutada – füüsiline aktiivsus, piisav uni, tasakaalustatud toitumine, mõnuainetest ja stressoritest hoidumine võivad vähendada paljude haiguste riski. Näiteks on suitsetamisel ikkagi väga tugev korrelatsioon kopsuvähki haigestumisega. Kas on midagi, mis on sind eriti mõjutanud – näiteks mõni raamat või film? Üks optimistlik raamat, mida lugesin vahetult enne doktoritöö kaitsmist, on Rutger Bregmani “Humankind: A Hopeful History“. Üks peamine mõte oli, et inimesed on oma olemuselt head, kuigi maailm võib vahel tunduda karm. Bregmani raamat rääkis ka sellest, kuivõrd olulisel määral mõjutab inimese kujunemist ja käitumist kasvukeskkond. Mis on su tulevikuplaanid – kas jätkad sama uurimistööga või plaanid rahvusvaheliselt karjääri laiendada? Praegu plaanin jätkata siinsamas instituudis. Mul on veel isegi mõned katsed pooleli. Lisaks hakkas mulle doktorantuuri jooksul meeldima õpetamine ja loodetavasti saan sellele ka rohkem pühenduda. Kas julgustaksid teisigi teaduskarjääri valima? Kindlasti – kui on uudishimu ja valmidus pühenduda. Teadustöö on meeletult huvitav ja mitmekesine – see on pidev õppimise ja arenemise protsess. See on omamoodi võimalus maailma parandada.