Trialoogi toimetaja
Alzheimeri tõve põhjuste ja pidurdamise mõistmine algab rakutasandilt. TalTechi teadlase Kristel Metsla doktoritöö uurib, kuidas ajus tekkivad valgukogumid ja looduslikud ühendid võivad mõjutada haiguse varajast kulgu.
Enamik meist on Alzheimeri tõvest kuulnud, ent haiguse tegelik olemus jääb meile sageli kaugeks. Teame, et see mõjutab mälu, mõtlemist ja igapäevast toimetulekut, kuid siiani pole selget vastust, miks haigus tekib ning kuidas seda peatada. Just see teeb Alzheimeri tõvest ühe tänapäeva meditsiini kõige keerulisema uurimisobjekti.
TalTechi keemia ja biotehnoloogia instituudis Alzheimeri haiguse alast doktoritööd kaitsnud Kristel Metsla püüdis harutada kõnealuse haiguse toimemehhanisme lahti rakutasandil. Tema töö keskendub kahele suurele teemale: amüloid-beeta peptiididele, mida seostatakse Alzheimeri tõve tekkega, ning α-lipoehappele, looduslikule ühendile, millel võib olla haigust ennetav roll.
„See ei ole üheainsa põhjusega haigus, vaid väga keeruline süsteem, mille käigus leiavad korraga aset mitmed protsessid. Neid on raske üksteisest eraldada, sest nad mõjutavad ja võimendavad üksteist.“
Väikese läbimõõdu ja suure mõjuga valgutükid
Alzheimeri tõvest rääkides mainitakse sageli ajus tekkivaid amüloidseid naastusid. Need koosnevad amüloid-beeta peptiididest – väikestest valgufragmentidest, mida toodab ka täiesti terve inimese aju. Tavaliselt lagundatakse need fragmendid kiiresti ja probleemi ei teki.
Metsla selgitas, et Alzheimeri tõve puhul hakkavad nimetatud peptiidid kogunema ja omavahel kokku kleepuma. Selle käigus tekivad erineva suurusega kogumid, mis võivad häirida ajurakkude omavahelist suhtlust. Metsla sõnul on teadlaste arusaam protsessist viimastel aastatel muutunud: „Praegu arvatakse, et kõige ohtlikumad pole mitte suured naastud, vaid hoopis väiksemad, haiguse varases staadiumis tekkivad amüloid-beeta kogumid. Need on palju toksilisemad ja hakkavad mõjutama rakke juba enne, kui ajus leiavad aset nähtavad muutused.“
Oma uurimistöös jälgis Metsla, kuidas erinevat tüüpi neuronilaadsed rakud peptiididele reageerivad. Tulemused näitasid, et kõik rakud pole võrdselt haavatavad. Eriti tundlikeks osutusid mälu, tähelepanu ja ärkveloleku reguleerimisega seotud rakud.
Tähelepanekud kattuvad nende protsessidega, mida Alzheimeri tõve puhul inimajus täheldatakse – esimesena saavad kahjustada just mälu ja õppimisega, aga sageli ka tähelepanu ja une reguleerimisega seotud süsteemid.
Tasakaalust väljas metallid
Lisaks valkudele mängivad Alzheimeri tõve puhul rolli metallid, sealhulgas vask. Vask on ajule hädavajalik – see osaleb energiatootmises ja närvirakkude töös. Haiguse puhul ei väljendu probleem mitte niivõrd vase koguses, kuivõrd selle asukohas.
„Alzheimeri tõve puhul on leitud, et vaske on raku sees liiga vähe ja rakkude vahel liiga palju. See tähendab, et olulised rakusisesed ensüümid jäävad ilma vasest, mida nad vajavad, samas kui rakkude väliskeskkonnas põhjustab vask kahjulikku oksüdatiivset stressi.“
Just siin tuli Metsla töös mängu α-lipoehape – looduslik aine, mida meie keha ise toodab ja mida leidub ka toidus. Varem on seda uuritud peamiselt kui antioksüdanti, kuid TalTechi teadlased on näidanud, et α-lipoehape suudab siduda ka vaske ja tasakaalustada selle jaotust.
Erinevalt paljudest sünteetilistest ühenditest ei eemalda α-lipoehape vaske jõuga ega lisa seda ka üleliia palju. Sel on pigem reguleeriv funktsioon, mis aitab jõuda metallil vajalikesse piirkondadesse.
Kuigi α-lipoehapet on muuhulgas uuritud kliinilistes katsetes ja leitud, et see võib aeglustada kognitiivsete sümptomite süvenemist, ei ole tulemused andnud seni piisavalt ühest vastust, et saaks hakata rääkima kindlast ravist.
Äädikakärbsetest ennetuseni
Oma doktoritöö viimases osas uuris Metsla α-lipoehappe mõju elusorganismidele, kasutades selleks geneetiliselt muundatud äädikakärbseid. Kuigi selline valik võib esmapilgul kõlada üllatavalt, on äädikakärbes teaduses väga levinud katsealune – tema närvisüsteem toimib paljuski inimese omaga samadel põhimõtetel.
Katsete käigus selgus, et kui anda α-lipoehapet kärbestele varajases staadiumis, ei kujune neil välja Alzheimeri tõvega sarnast käitumist. Kui haigus oli aga juba välja arenenud, ei suutnud ühend enam olukorda parandada. „Sedasi tuli väga selgelt ilmsiks, et tegemist on ennetava, mitte raviva mõjuga,“ ütles Metsla.
Ent ennetus on Metsla hinnangul Alzheimeri tõve kõige olulisem märksõna. Vastupidiselt levinud arvamusele ei ole suurem osa Alzheimeri juhtusid geneetilised – pärilike vormide osakaal on üsna väike. „Valdav enamus juhtudest on seotud vanuse, elustiili ja ainevahetusega. Uuringud näitavad, et ligikaudu pooli Alzheimeri tõve juhtudest oleks võimalik edasi lükata või ära hoida, kui mõjutataks muudetavaid riskitegureid – sealhulgas une, liikumise, toitumise ja vaimse aktiivsusega seotud tegureid, aga ka üldist südame- ja ainevahetuse tervist ning sotsiaalset ja vaimset heaolu.“
Metsla sõnul liigub teadus üha enam selles suunas, et haigust varakult märgata ja selle avaldumist edasi lükata. Täielik ravi võib jääda veel kättesaamatuks, kuid sümptomite edasilükkamine ja elukvaliteedi säilitamine on realistlik eesmärk. „Sageli pannakse lootus üksnes ravimitele, kuigi me ei teadvusta endale ikka veel piisavalt, et inimese igapäevastel valikutel on tema tervisele vähemalt sama oluline, kui mitte suurem mõju.“
Oma uurimistöös jälgis Metsla, kuidas erinevat tüüpi neuronilaadsed rakud peptiididele reageerivad. Tulemused näitasid, et kõik rakud pole võrdselt haavatavad. Eriti tundlikeks osutusid mälu, tähelepanu ja ärkveloleku reguleerimisega seotud rakud. Foto: Pexels
Vastavad doktoritöö juhendajad: Keemia ja biotehnoloogia instituudi täisprofessor tenuuris Peep Palumaa ning kaasatud professor Vello Tõugu
Kui realistlik on teaduslikus vaates, et Alzheimeri tõbe oleks kunagi võimalik päriselt ennetada või ravida, mitte ainult haiguse sümptomeid leevendada?
Alzheimeri tõvel on arvukalt riskifaktoreid, millest paljud sõltuvad keskkonnast ja elustiilist. Juba praegu hinnatakse, et kaheteistkümne inimmõjule alluva riskifaktori alandamisega oleks võimalik ära hoida kuni 40 % haigusjuhtumitest, seega peaks tänapäeval olema põhifookus suunatud haiguse ennetamisele.
Esimesed Alzheimeri tõve muutused tekivad aju võtmealadel juba 10–20 aastat enne kliiniliste sümptomite avaldumist ning sümptomite avaldumise ajaks on juba ligikaudu kolmandik neuronitest hukkunud. Enamus teadlasi on arvamusel, et hukkunud neuroneid ja neuroniühendusi taastada ei saa, mis tähendab, et kord juba ilmnenud haigust on praktiliselt võimatu ravida.
Kui realistlikuks hindate võimalust, et looduslikke ühendeid nagu α-lipoehape võiks tulevikus kasutada Alzheimeri tõve ennetamisel või haiguse varases faasis?
Looduslike ainete arsenal on tohutu, see ulatub miljonitesse, mistõttu pole välistatud, et mõni neist või mõni ainete kombinatsioon võib osutuda Alzheimeri tõve ennetamisel või haiguse varajases faasis peatamisel efektiivseks. Ravimite arendusprotsessis on looduslikel ühenditel võrreldes sünteetiliste ühenditega rida eeliseid, mistõttu on neil perspektiivi.
Kuna ennetavat ravimit tuleks hakata manustama 10-20 aastat enne haigussümptomite ilmnemist, peavad sellisel ainel või ühendil olema kindlasti võimalikult väikesed kõrvalmõjud, mille metaboliseerimisega organism probleemideta toime tuleb. Sellest aspektist vaadatuna on lipoehape väga hea kandidaat.
Mis on Kristel Metsla doktoritöö kõige olulisem panus Alzheimeri tõve mõistmisse – millist uut vaatenurka või teadmist see teie hinnangul pakub?
Alzheimeri tõve esmase, varjatud muutuse, mis käivitab edasised, närvirakkude surmani viivad protsessid, tekitab see, kui ajus hakkab nn naastude kujul kuhjuma toksiline amüloid-beeta peptiid. Kristeli töö aitab täiustada amüloid-beeta peptiidi toksilisuse uurimisega seotud rakulist mudelsüsteemi, mida saab rakendada toksilisust vähendavate uute ainete otsingutel.
Üheks haigestunud ajus toimuvaks protsessiks on vase rakulise metabolismi häiritus ja selle tähtsa mikroelemendi puudus rakkudes. Siinkohal tulebki mängu lipoehape. Kristel näitas, et α-lipoehape võib normaliseerida rakulist vase metabolismi ning et lipoehape vähendab kahjustusi amüloid-beetat tootvate äädikakärbeste ajudes. Vastuseta on küsimus, kas vase metabolismi normaliseerimisega saaks ravida Alzheimeri tõbe ka inimestel, mis nõuab täiendavaid uuringuid loomadega ja kliinilisi katseid.
